Buck Institute 研究:衰老小鼠进食时口渴信号受损,SFO 与血管加压素通路参与体液失衡
Buck Institute 的 Jennifer Garrison 团队在小鼠模型中发现,衰老小鼠进食时 subfornical organ(SFO)的口渴信号受损,导致进食时口渴感减弱;SFO 向 nucleus accumbens 的信号传递在老年小鼠中反而保持良好。研究还显示,老年小鼠下丘脑中产生血管加压素的区域活动受损,注射血管加压素后肾脏反应不佳,与其尿液浓缩能力下降一致。
Buck Institute 的 Jennifer Garrison 团队在小鼠模型中发现,衰老小鼠进食时 subfornical organ(SFO)的口渴信号受损,导致进食时口渴感减弱;SFO 向 nucleus accumbens 的信号传递在老年小鼠中反而保持良好。研究还显示,老年小鼠下丘脑中产生血管加压素的区域活动受损,注射血管加压素后肾脏反应不佳,与其尿液浓缩能力下降一致。
Buck Institute 研究团队在 Nature Aging 发表观点文章,提出“替代干预”(replacement interventions)框架,将置换衰老细胞、器官或脑系统的疗法统一归类为生物性替代与合成性替代,并按细胞、器官、脑三个尺度细分。
NIA 内部研究项目联合 Jackson Laboratory 和印第安纳大学公共卫生学院,基于 10 项常规血液指标用机器学习开发出生物钟,可预测小鼠死亡与衰弱风险。
Buck 研究所多位科学家正利用 UK Biobank 探索人类健康与衰老问题,该数据库自 2006 年启动,收录 50 万名 40–69 岁英国居民的遗传、生化与临床数据,含逾 3,000 项测量特征。
NIH 资助、西奈山伊坎医学院团队发现,PLXNB1 基因编码的 Plexin-B1 蛋白通过调节星形胶质细胞在 β-淀粉样斑块周围形成胶质网,影响斑块大小与毒性,成果发表于 Nature Neuroscience。
Buck Institute 的 Lithgow 实验室在秀丽隐杆线虫中发现,阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白β会加速蛋白错误折叠,其聚集的蛋白中有 66% 与正常衰老过程中聚集的蛋白重叠,研究者将这批易聚集蛋白命名为"核心不溶性蛋白组"。
一项基于 2017–2019 年逾 6000 万 Medicare 受益人的数据分析显示,约 9%(530 万人)可能患有阿尔茨海默病或相关痴呆,若合并不同程度的诊断证据则超过 800 万人。
NIH 资助、加州大学旧金山分校(UCSF)团队的小鼠实验发现,母源 X 染色体偏斜会加速海马脑细胞衰老并损害晚年学习记忆,老年偏斜雌鼠在多项学习记忆测试中表现持续差于对照。研究发表于 Nature,海马 DNA 甲基化显示母源 X 活跃细胞衰老迹象更多,母源 X 至少印记关闭 9 个基因;用 CRISPR 提升其中 3 个基因活性后,老年小鼠学习记忆表现优于安慰剂组。
美国 NIA 与西班牙国家癌症研究中心(马德里)构建出轻度 mTORC1 过度激活小鼠模型,可复现人类衰老的全身性炎症与多器官损伤,且不出现胚胎早死或肿瘤,仅寿命轻度缩短,成果发表于 Nature Aging。该模型血液促炎分子升高,肾、胰、肝、肺受损并伴白细胞浸润;抑制特定白细胞活性的抗体治疗延长了小鼠寿命。研究为靶向免疫浸润、缓解衰老相关健康衰退提供了动物实验层面的治疗线索。
NIA 部分资助、发表于 JAMA Network Open 的一项基因组研究显示,与脑白质高信号(WMH)水平较高相关的基因组区域也与阿尔茨海默病风险升高相关,而血压和卒中在本研究中未与阿尔茨海默病风险直接相关。
推荐理由:基于全基因组关联分析,原文区分了脑白质高信号与血压、卒中各自和阿尔茨海默病风险的关联强度。
Buck Institute 教授 Julie Andersen 团队正借助 Hevolution 基金会去年提供的 2100 万美元资助,转向以人类医学记录数据库为起点,反向寻找与衰老及相关疾病相关的暴露因素。
Buck Institute 的两位博士后研究员正在研究肠道健康变化如何影响神经退行性疾病进展。Schmidt 在秀丽隐杆线虫模型中发现,乳酸可抑制 alpha-synuclein 的有害聚集;Makhijani 在小鼠中发现部分肠道免疫细胞可能迁移至脑部外层的硬脑膜。
Buck 研究所副教授 Akos Gerencser 开发的 Image Analyst 软件通过实时活细胞成像与机器学习定量分析线粒体等细胞组分,用于揭示衰老与疾病进程中的细胞变化。
Buck Institute 衰老研究所的 Simon Melov 团队已从 10 头鲸(主要为座头鲸,部分蓝鲸)获取组织样本,培养并冻存细胞,正推进将其植入工程化肌肉组织(EMT)以研究鲸类肌肉功能。团队计划用化学或环境刺激对鲸类 EMT 施压,观察其收缩力变化并寻找鲸类应对损伤的相关蛋白。Melov 强调该研究目标是鲸类肌肉的基础生物学,并未预设能否转化到人类肌肉与衰老。
Buck Institute 于 2020 年开设全球首个聚焦生殖衰老的核心设施 Reproductive Biology Hub,为所内外研究者提供培训与智力支持,帮助其研究卵巢衰老机制及延长女性卵巢功能与健康寿命的干预手段。
Buck 研究所的 Benz 实验室与 Ellerby 实验室合作发现,靶向 PRODH 的小分子抑制剂 N-PPG 在严重亨廷顿病小鼠模型中可穿过血脑屏障,将伴随疾病的转录组变化逆转约 50%,且未观察到明显毒性副作用。该药物还通过影响肝脏草酸代谢通路,在一种罕见肾结石小鼠模型中完全清除结石并显著降低草酸水平。相关结果已发表,团队称这一跨肿瘤学、神经生物学与肾脏病学的发现源于偶然。
Buck Institute 的 Eric Verdin 与 Birgit Schilling 团队在 Nature Metabolism 发表研究,发现 sirtuin 5 在小鼠肝线粒体中通过去除蛋白质赖氨酸琥珀酰化修饰,调控尿素循环与氨解毒。该机制此前被领域内认为反应速率过低而无生物学意义,研究则显示其与“碳压力”及衰老相关。团队目前正尝试激活 sirtuin 5 以靶向长寿。
Buck Institute 衰老研究所 Schilling 实验室在小鼠骨细胞中发现,维持骨稳态的信号蛋白 TGFβ 缺失会破坏胶原的正常维护,进而导致骨质量与骨强度随衰老下降,成果发表于 Bone Research。该研究用质谱分析在分子层面首次将一条特定分子通路与骨机械强度变化联系起来。研究者下一步将把质谱方法用于骨关节炎等疾病中的骨分子改变,并建议通过力量训练维持骨强度。
Buck 衰老研究所的 David Furman 与 Daniel Winer 团队在 Nature Communications 发表了首个单细胞层面调查,记录免疫细胞在模拟微重力下发生的细胞与分子变化。
Buck 衰老研究所教授 David Furman 就纳米塑料的健康风险发出警示,指出这类比微塑料小数百倍的颗粒可穿过肠道、血脑屏障进入人体组织,毒性可能更强。
Buck Institute 衰老研究所 Webb 实验室将下丘脑作为脑衰老研究的最新重点方向,博士后 Kaitlyn Hajdarovic 正用单细胞测序技术在培养皿中培育人下丘脑神经元,首批聚焦调控食欲与血糖稳态的 POMC 神经元。
Buck Institute 衰老研究所 Ashley Webb 实验室正以小鼠模型研究海马神经发生,已发现衰老神经干细胞中蛋白质调控与代谢相关的有害变化,并锁定若缺失就会降低神经发生的直接靶点。团队下一步是验证能否提升这些靶点,同时在阿尔茨海默病小鼠模型中探索增强神经发生以改善海马功能。人类海马神经发生目前仅在死后脑样本中被观察到,其功能作用尚待确定。
Buck 衰老研究所高级科学家 Deena Emera 获得全球生殖长寿与平等联盟(GCRLE)为期两年、20 万美元的试点资助,通过比较不同物种的基因组与卵巢基因表达,寻找决定更年期有无的遗传机制。该研究属基础生物学探索,聚焦 DNA 修复等候选机制,尚未进入任何临床或干预阶段。Emera 表示,长期目标是拓展女性在生育时机与更年期时间上的选择。
Buck Institute 教授 Lisa Ellerby 正研究 ApoE2 等位基因的保护机制,约 5% 的人携带该变体,同时携带两个 E2 等位基因者极可能格外长寿且健康。
Buck 研究所博士后 Olga Bielska 获全球生殖长寿与平等联盟(GCRLE)为期两年、20 万美元资助,研究一个调控线粒体分裂的核基因,试图把衰老、线粒体与不孕联系起来。其团队在小鼠多个器官中观察到该线粒体分裂蛋白随年龄下降,且这些小鼠无法受孕或产生后代。研究为小鼠实验,目标是为女性生育力延长和衰老相关线粒体功能障碍提供潜在治疗靶点。
Buck Institute 副教授 David Furman 正在开发一款名为“Healthy Selfie”的手机 App,通过一张面部照片加一份问卷评估炎症水平,无需抽血即可推测生物衰老进程。
Buck Institute 教授 Christopher Benz 认为,癌症研究的未来在于按分子与基因组特征对肿瘤进行亚型分类,而非仅按起源器官划分类型。
Buck 衰老研究所副教授 Dan Winer 的实验室参与建立了免疫代谢、机械免疫学和 astroimmunology 三个免疫学新分支。他早年在斯坦福血液中心做博士后时发现,适应性免疫系统的 B 细胞和 T 细胞参与调控血糖与脂肪组织炎症,改变了学界对胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的认识;约 2015 年起他又提出细胞环境的机械力可塑造炎症反应,2020 年以来机械免疫学在免疫学界逐渐受到关注。
Buck Institute 助理教授周传凯(Chuankai Zhou)实验室将研究重心转向暴露组(exposome),聚焦蛋白质折叠随衰老和环境应激的变化。周传凯指出,环境因素可解释人类寿命变异的 90% 以上,而基因仅能解释约 10% 的疾病。其实验室以酵母为模式生物并结合培养人类细胞,近期引入机器人自动化样本制备与超分辨率成像,并关注蛋白质可塑性及淀粉样蛋白-β 折叠与阿尔茨海默病的关联。
Buck Institute 的 Lithgow 实验室在秀丽隐杆线虫中筛选延寿化合物,研究助理 Theresa FitzGibbon 对亚甲蓝衍生物 azure blue 情有独钟。